《基因组医学》十年述评

李升伟/编译

今年是《基因组医学》杂志诞生10周年。该杂志的创办是为了满足学术界对一个平台的需求，以发表影响深远和开放的科学，推进基础和临床研究--使用遗传学、基因组学、组学和系统方法--这有可能彻底改变医学实践。我们已经看到该杂志随着健康和疾病景观的变化而发展，包括在医学研究和临床实践中越来越多地使用基因组尺度的方法，生成和分析患者和人群水平的数据，以及这些方法在精准医疗和公共卫生中的临床实施。在我们的知名专栏编辑的指导下，《基因组医学》杂志一直服务于一个不断增长的跨学科研究学术界。在此，我们的专栏编辑讨论了在过去十年内各自领域内的进展和它们在基因组医学中的应用。

临床外显子组测序(ES)用于分子诊断、基因组学方法用于理解复杂性状和疾病的遗传基础、基因型-表型关系的研究进展，都使医学基因组学取得重大突破。最初，两篇论文报道了大规模临床ES研究，描述了814例和3386例未诊断疑似遗传疾病的连续患者的ES结果;在这两项研究中，分子诊断率都在25%左右。对前2000例病例的深入分析显示，约30%的疑似遗传性疾病患者，其疾病基因中存在过去3年发现的假定致因突变。这些数据预示着利用基因组学方法发现疾病基因的快速步伐将使通过系统地重新分析临床ES数据来提高分子诊断率成为可能。

基因组学研究先天性畸形的方法，如先天性脊柱侧弯(CS)的复杂特征，揭示了一种新的发育性先天缺陷的遗传模型，即一种罕见的变异无效等位基因与一种非编码的低形态变异等位基因结合，从而导致该疾病的表型。复合遗传基因剂量模型显示，单倍体不足不会引起表型，而纯合子无效等位基因是致命的。发育表达低于50%会影响体细胞发生，导致半椎体形成，引起先天性脊柱侧弯。这些发现表明等位基因异质性和不同的等位基因位点组合可以成为重要的疾病性状特征，稀有变体编码等位基因与非编码常见变体等位基因的组合可能对性状表现或疾病外显率是重要的，基因剂量和表达扰动会导致发育性出生缺陷。

认知表型如发育迟缓/智力障碍(DD/ID)、自闭症和精神分裂症是复杂的性状。而且，这些表型的遗传基础已经开始通过拷贝数变异(CNV)和从头突变等全基因组研究来阐明。CNVs与认知表型的关系几乎完全是通过临床确定的队列研究来评估的。然而，通过对爱沙尼亚生物库中约8000人的未选样本进行研究，研究人员在普通人群中发现了可能与未识别的临床后遗症有关的成年个体中已知的致病性CNVs。此外，个别罕见但共同常见的中等大小CNVs被证明与受教育程度呈负相关，暗示认知性状中的基因变异。本研究指出认知过程中生物内稳态的扰动需要更好的识别和临床表型分型，从而有助于DD/ID表型的诊断和认知疾病性状的进一步亚分类。

临床ES可以提供观察到的临床表型及其基因型之间的关系。研究人员对7374例患者进行了推定的分子诊断，其中大约每20例患者中就有