临床试验中的若干问题
临床试验中的若干问题厦乍系丁道芳临床试验是医学研究的,壶要组成部分。它是以现代科学研究方法指导临床工作,并不断地提高临味医,芒水平。由寸:临床试验受试者在be验过程,卜复杂多生,闪此临床试验与一般实验有很大不问,具有一定的特殊性。临床试验有许多问题尚待解决,这单就目前存住的若千问题做—-概括的评介。一、病例的选择临床试验首先迂圳的就是如何选奸病例。病例选择包括数最弓质量两个内容。数量就是样本含量的大小,质量就是病例构成的均衡性或齐同性。临床试验指标多是定性的计数指标,病人个体间变异较大,试验条们:也常相片很大。这样,它的样本含量即使由公式来估计,也难以作到准确,而几占计的样本含量一般是相当大的。这样既不经济,又影响效率,有时U1难做到。其丈,经过精心设计的小样本,比粗略的大样本能提供更好的信息,这即所说的“柑选小样本”。计设时可采用下述办法缩小样本含量。Jb用纯化样本法,即使受试者各种情况(年龄、性别,病情、患病时间锌)-‘致,保证样本的齐同性。2.用配对试验成通过配伍i《验求得组内的均衡性。3.引入分技法,使群体㈨保持均衡一致。4.用址省样本含量的序贯试验进{八卜设。病例的均衡性最基本的要求是正确诊断,正确分期和病情的正确判断。一般是用国内外公队常用的诊断标准。如果研究者提出自己的标准,无疑在理沦上或实际巾都应是合理可行的。只注意标准是不够的,还应进一步排除对试验有重要影响的非处理因素,以真正达到受试对象的标准化。例如研究慢性气管炎患行细胞免疫与机能防卫功能时,除了病人要按全国规定的诊断标准选择病人外,还必须排除长期使用某种药物的病人,特别是用过免疫制剂的病人,以及患有其他肺部疾患的病人,杜叮能做到“纯化”、纯化程度越高,试骀齐川性越好,·试验效力也越强。性别、年龄,职业、遗传,妊娠、十活习惯、屯活条件、经济条件等,在疗效观察时也-f能成为重要非处理闪亲。如冠心病与饮食,职业十毒与土产环境,高血压与*/㈠申状态等在选择病例时都应认真考虑。二,临床对照在临床i《验中,不设对照或对照有缺陷的事例仍大量存在,这样就大大降低了i《验结果的可靠性和重现{十。对能自然自愈的、心理偏冈较大的疾病,尤其是对已有一定有效疗法的疾病而不设对照,它的结沦是相当危险的。临床试验常用的对照以下几种:1.历史对照又称文献对照或回顾对照;它本资上足一种非均衡对照,一般是不宜使用的,遗憾的是许多人却经常使用。竹如用文献报告的某手术治愈冬与研究者手术治愈率做比较,即或阱究者手术治愈牢高于文献报告的也不能说明问题,因而两者不可能在病例选择、手术麻醉方法、术后护理、术后用药等都是完全相同的。历史对照只有在少数有条件的疾病效率比较是可行的。比如癌的生存率的文献对照比较一般都认为是有可比性。这是因为癌的治疗中非处理因素(如心理的、一般药物、,㈠舌条件等)不易影响它的效率;其次癌的诊断和分期的标准是比较严格的,误治率极小;第三生存率和病死率这类评价指标延相当稳定的。如胃癌不进行治疗,其自然过程大致相同,若用药治疗得到10年的平均余命就可判定是有效药物,这是因为与过去资料余命为5午比较是有效果的。2.空白对照:此种对照即对照组不给任问处理。除在实验室:·1,设立空白对照,在人群调查研究中lLl广大应用,如预防接种的效果观察,对照人群即不给任何处理。又如阿斯匹林预防心脏病的发作,使用的也是空白对照。在临床试验小较少应用。3.假药对照.它主要址解决用新药治疗时是否是自然治愈的问题。以乳糖,淀粉为成分,不加任何药物的假药(inner ine— rt)称为消极性安慰剂(placebo)。用这种对照的条件是(1)试验的疾病尚无有效药物;(2)现有药物的效力属对症疗法,(3)短时间内不用药对病情无大影响。轻症病例或混入轻症病例的对照试验,不能忽视自然治愈的存亿,这p,/可设积极性对照和消极性对照两种。4.标准对照:它址临床试验中最常使用的一种对照。标准对照是以常规的或现行最好的疗法作对照。譬如抗结核病的新药试验,应当以链霉素和异烟肼为对照,而绝不应以一般疗养或—‘般对症药物作对照。以—‘种低疗效药物作对照来提高试验的疗效,无疑是毫无意义的。——85——5.潜在对照:有些i《验研究看出来似乎无对照,而只有几例甚至一例的病例报告,如断手再植的第一次成功的报告,曾公认为一项了不起的医学成就。它之所以有意义是为因许多人所做的众多病例无一例成功而成为一例成功的对照,这在定性研究阶段是多见的。但目前断手再植已有大量报告,在这样情况下,就应当进行成功率的定量比较。三,序贯均衡试药组与对照组病人情况,只有在均衡的前提下才有可比性,但临床试验病人都是陆续入院,而不能一次满足设计要求。因此试验前设计规定数试验(fixed sampla trial)常发生困难,而只能采用不规定数试验,即所谓序贯试验(sequential trial),并应在序贯试验中保证两组病例的均衡。Pocock、Begg等人曾建议用不均衡函数来调节两组的均衡化,但计算繁锁,不易推广。现介绍一种以“使不均衡数为最小”的原则的序贯均衡法。表1序贯均衡法的分组情况年龄中;老患病时间病—情下均降轻政系数短长筑一批入院时 i/e药组;√“X;;:对照组{;;;“;(㈠组间差数”I(,I:I:新人院病人分入试药组时试药组对照组组间差数·.; f;1,:1;真/,;::c●1:之[1;.C.;;.1; cj:;1;,新人院例人分入对照组时试药组对照组组间差数;/1;(;㈠?:::;1;61,6;46 o[(,,,[, l114如已入院一批病人,随机地分入试验组——86——和对照组(表1)。两组各标识差数的总和为5,此即不均衡系数。现有一名新人院病人,年龄为“老”,患病时间为“短”,病情为“轻”,若分入试药组叫:,不均衡系数为8,若分入对照组中则不均衡系数为4,所以该病人应分人对照组。如此依次按“不均衡系数为最小”的原则进行下去,直到样本含量达到假设检验能作结论为止。此法虽不如配对法均衡性好,但它不损失样本含量,而又基本上满足了均衡的原则。四、治疗方法的选择研究者需要在许多方法中选择一个或几个认为有效的方法。首先应搜集实施每种疗法治疗后可能出现的各种情况和效果,以决定采用何种疗法。如以功能恢复时间长短来决定采用何种疗法时,有两种决定方式——肯定式和非肯定式。选择把握性为100%的最佳结果为试验疗法的方式称为肯定式。表2A疗法与By广法功能恢复时间的概率例如,A,B两疗法的选择,A疗法功能恢复2年时把概率即达100%,B疗法功能恢复5年时把概率才达到100%,据此应采用A法。用“最坏可能性为最小”原理(Minimax principle)来选择疗法的方式称为非肯定式。表2表明,A法功能恢复时间最长为4年,其概率为5%,而B法功能恢复时间最长为5年,其概率为8%。再以功能恢复的平均时间来看:A疗法=1X0.10+2X0.65+3X0.20+iX0.05二2.23B?铲法=2X0.02十3X0.20+4X0.?0+5X0.08二3.84上述结果最坏的可能性以A疗法为小,故应选择A法为试验疗法。五、临床试验中的佣性病人对治疗的反应不一定完全是治疗因素的作用,也包括病人的心理、经济,社会等各方面因素。这些因素也能使症状改善、恶化或出现付作用,多表现为疼痛、睡眠、食欲,血压等非特异性反应。其中病人的心理偏因(bais)的影响即大又比较复杂。有许多疾病的发生、发展也和心理因素有关,如癔病,精神病、原发性高血压、精神官能症、医源性疾病等。这种影响不仅来源于病人本身,也来源于医护人员。为了消除上述试验中的偏性,临床试验多使用安慰剂和双盲法(doudle—blind method)。安慰作用(placobo action)是指处理因素以外的其他一切因素对受试者所引起的有利或不利的影响。安慰作用无论在实验室或在临床都存在,主要存在于临床。主要表现病人对医务人员的态度、语言、威信和医疗环境等一些心理的反应。为了解显示出处理因素的作用,就必须消除安慰作用对疗效的影响。安慰剂是消除安慰作用的一个有效办法。它使对照组除了不给予试药而只给予安慰剂外,其他措施、环境、医护人员都处于相同条件。安慰剂在色、形、味或治疗处置上与试药对也要求相同,不能为病人所区别。在安慰剂对病人病情有不利影响时,可用标准药。标准药也应与试药在色、形、味相同,它实际上是一种积极的安慰剂。盲性试验是消除试验偏性的又一有效手段,它经常与安慰剂相配合。盲法分为单盲法与双盲法两种。双盲法是病人与执行医疗措施的医护人员都不知道接受的何种疗法。医护人员一定要避免对病人的任何暗示,这样会造成心理上和情绪上的某种倾向。因此盲法的本质在于保密,而保密的目的是除掉偏性。六、导人试验和正式试骏在临床试验之前应当用健康动物进行药效和安全性检查,检查的顺序是从患病、幼弱、妊娠的动物开始。.临床试验是由第‘相、第二相的导入试验(initial studies)和铭三相正式治疗试验构成。第一相(the first phase):试验的目的是了解小儿药物的安全性。一般是在成人身上进行。它是用安个性与剂量的关系来研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等。旧药的用法、用量及剂形改变试验可省略,而直接进入第二相。第二相(fhe second phase)1/e验门的是证明对特定疾病的效果和安全性。应在严格控制条件下进行少例数(一般为10例)观察。用药应从小量开始,增加时要注意各种作用的出现。此时,为避免反复用药的危险性、习惯性,受试者要逐渐加以转换。正式治疗试验足在多数例病人身—l:进行试药与对照药的安全什和疗效的比较,多采用双盲法。正式治疗试验具有如—F几个特点:1.人工设计困难:由于不允许进行人工制造待定的病态,通常抽样的概率的安排也不充分,所以试验设计分析,除特殊情况外,实际意义很小。然而当因素数及水平(等级)数均比较简单,抽样的安排较好时,可以根据事后分类来分析。2.个体差大:个体对试验因素的反应,由于个体蓑存在很大差异,即或病人病情相同,对试药反应方式也有很大差别,称一87一此为个体间变异(个体差)。同一个人血压,无论测量时多么精密,反复测出观察值总要波动,这种变异称为个体内变异。个体差对药效反应大时,应把个体的单独因素提出,如果不是这种情况,可与试验手技等误差一起作为误差(残差)处理。样本含量大时可随机分成两组,样本含量小时可用配对方法,每对又可随机化或用交叉法。变异大小评价必须在相同条件下重复进行。3.试验过程的多样性:一般是按来诊入院病人的顺序进行b《验。由于季节差,试验初诊像和后期病人的初诊像是不同的,因而引起了所谓的初期值低L.I.V(1aw of initial value)的问题。因此,有必要在试验终结后研究各期的初诊像相差,做初诊像相差数据分析,探讨季节周期性可做协方差分析。七。临床评价临床评价是以治疗方法的选择,治疗结果的判定和治疗指标出现的概串为其基础。从治疗到死亡的过程中,既有质的区别又有量的变化。从治疗有利方面来看,有轻度改善、巾度改善、高度改善和痊愈等有效性指标,从治疗不利方面来看,有轻度恶化、:户度恶化、重度恶化和死亡等无效性指标。从远期疗效来看,行/r:存串、致畸性,后遗症和致残等指标。临床观察(实现概率)的i.卜算与分析,现以降压药为例说明。表3两种疗效的比较]·-—一;--60--lO一!U十O十:U1——一—-———-;—————;-————一 f显效钉效梢有效不变恶化÷;;;;;;;;;-`-;;;;--;;;;试药;1:,:㈨R:;标准药川X㈠㈠,1:\::合计;2:礼`、:?;.计一—